Mindestens so wichtig wie die oben beschriebenen Verfahrensabläufe sind die inhaltlichen Anforderungen an die vom Antragsteller zur Zulassung einzureichenden Unterlagen. Unabhängig von der Verfahrensart müssen Zulassungsanträge für Arzneimittel seit einigen Jahren im Format des von der EU, Japan und den USA gleichermaßen anerkannten „Common Technical Document-Formats“ (CTD-Format) abgefasst sein, das fünf spezifische Module umfasst: Show Modul 1: „Administrative Vorgaben“Administrative Angaben, Vorschläge des pharmazeutischen Unternehmers für die Fach- und Gebrauchsinformation, Pharmakovigilanz- und Risikominimierungspläne Modul 2: „Zusammenfassung“Zusammenfassungen und Übersichten zu den sehr umfangreichen Modulen 3 bis 5 Modul 3: „Qualität“Dieses Modul enthält sehr ausführliche Beschreibungen des gesamten Herstellungsprozesses mit allen Zwischenstufen und vollständige Angaben zu sämtlichen verwendeten Ausgangsmaterialien. Ebenso müssen hier alle Kontrollprozesse und -methoden, die zur Sicherstellung der konsistenten Qualität des Impfstoffs implementiert wurden, mitsamt den jeweiligen Spezifikationen offengelegt werden. Dieses Modul bildet somit die Grundlage zur Sicherung der stetig gleichbleibenden und einwandfreien Qualität des in verschiedenen Produktionskampagnen hergestellten Impfstoffs. Es ist wichtig zu betonen, dass biologische Arzneimittel hoch komplexe Produkte sind, die nicht – wie chemisch definierte Arzneimittel – ausschließlich anhand physiko-chemischer Methoden hinreichend charakterisiert werden können. Dies geschieht stattdessen über eine Vielzahl von prozess- und produkt-spezifischen Kontrollen, deren Messparameter sich innerhalb möglichst enger Zielbereiche bewegen sollten. Wesentliche Elemente des Moduls 3 sind auch die Beschreibung der Kultivierungssysteme, Maßnahmen zum Ausschluss mikrobieller Kontaminationen, die Sicherstellung des Wirkstoffgehaltes und der homogenen Formulierung des Endproduktes, die Beschreibung sämtlicher Inhaltsstoffe und die detaillierte Darstellung des gesamten Test- und Kontrollprogramms, das zur Charakterisierung und Qualitätssicherung etabliert wurde. Allgemeine und spezifische Monografien des Europäischen Arzneibuchs, zahlreiche einschlägige Leitfäden der EMA, der „International Conference on Harmonization“ (ICH) und der Weltgesund-heitsorganisation (WHO) regeln und geben vor, was zu tun ist, damit die zur Impfstoff-Herstellung entwickelten Prozesse zu einem Produkt der geforderten Qualität führen. Modul 4: „Präklinik“Hier sind die Ergebnisse der präklinischen (tierexperimentellen) Studien beschrieben, die im Verlauf der Impfstoffentwicklung durchgeführt wurden. Die jahrzehntelange Anwendungserfahrung belegt, dass Impfantigene, insbesondere wenn sie inaktiviert und/oder hoch gereinigt sind, im Gegensatz zu vielen chemisch charakterisierten Wirkstoffen, kaum toxische Wirkungen aufweisen. Dennoch werden für Impfstoffe bestimmte tierexperimentelle Testungen durchgeführt mit dem Ziel, spezifische Wirksamkeits- und Risikoprofile bereits im Tiermodell erkennen zu können. Die Anforderungen an die zu absolvierenden präklinischen Testprogramme sind in regulatorischen Leitfäden dargelegt:
Im Mittelpunkt der präklinischen Untersuchungen stehen primäre pharmakologische Studien, aus denen sich eine Dosis-Wirkungsbeziehung („Pharmakodynamik“) und ein möglicherweise für den Menschen geeignetes Impfschema ableiten lassen. Umfangreiche sekundäre pharmakologische Studien zur systemischen Verträglichkeit und Organstudien zur Ermittlung der Antigenverteilung bzw. anreicherung (Pharmakokinetik) werden für Impfstoffe im Allgemeinen nicht verlangt. Darüber hinaus ist die mit wenigen Impfdosen verabreichte Substanzmenge sehr gering, so dass Anreich-erungseffekte nicht zu erwarten sind. Bei lebend-attenuierten Impfstämmen ist allerdings die Kenntnis des Ausscheidungsprofils nach der Verabreichung wichtig. Von vordringlichem Interesse sind Studien zur lokalen und systemischen Toxizität nach einer und mehreren Impfungen. Für Impfstoffe, die auch an Schwangere verabreicht werden können, müssen in aller Regel Untersuchungen zur embryofötalen und perinatalen Toxizität durchgeführt werden. Mutagenitäts- und Karzinogenitätsstudien sind dagegen für die meisten Impfstoffe entbehrlich, da von keinem der Bestandteile von Impfstoffen mutagene oder karzinogene Wirkungen bekannt sind und die applizierte Substanzmenge niedrig ist. Werden bei der Impfstoffformulierung jedoch neue Substanzen, wie Adjuvanzien oder Trägersubstanzen, verwendet, oder neuartige Verabreichungswege (z.B. intranasale oder intradermale Applikation) untersucht, so ist der Antragsteller verpflichtet, ein deutlich aufwändigeres präklinisches Untersuchungsprogramm zu absolvieren, das den potenziellen Gefahren angemessen Rechnung trägt und auch solche Untersuchungen einschließt, die für konventionelle Impfstoffe nicht gefordert werden. Modul 5: KlinikDieses Modul ist in der Regel das umfangreichste, da es den gesamten Verlauf und die Ergebnisse der klinischen Erprobung des Impfstoffs umfasst. Die klinischen Studienziele müssen so gewählt sein, dass die Studienergebnisse dazu geeignet sind, die Wirksamkeit und Verträglichkeit des Impfstoffs eindeutig zu bestätigen. Das klinische Studienprogramm gliedert sich im Allgemeinen in folgende Phasen: Phase I-Studien: vorsichtiges Abschätzen der Immunogenität und Verträglichkeit an einer kleinen Studienpopulation von weniger als 100 gesunden Probanden Phase IV-Studien: Wirksamkeit und Verträglichkeit nach erfolgter Vermarktung, z.B. Untersuchung der gleichzeitigen Gabe (Ko-Administration) mit anderen Impfstoffen Nicht-interventionelle Studien nach der Zulassung Die ersten beiden Phasen (I und frühe Phase II) dienen somit in erster Linie dazu, den prinzipiellen Nachweis der Wirkung („Proof of concept“), der Verträglichkeit sowie die adäquate Wirkstoff-Dosierung und die Anzahl der erforderlichen Teildosen zu ermitteln. In späteren klinischen Versuchsphasen (späte Phase IIb und III) wird ein Nachweis der Wirksamkeit und der Sicherheit des neuen Impfstoffs in größeren Studien geführt. Die ausreichende Probandenzahl zur Beurteilung des Sicherheitsprofils ist stets eine Fall-zu–Fall-Entscheidung. Der EMA-Leitfaden „Clinical evaluation of new vaccines“ forderte eine Mindestzahl von 3000 Impflingen vor der Zulassung, um Nebenwirkungen mit einer Häufigkeit von mindestens 0,1 % erfassen zu können. Bei neuartigen Impfstoffen werden diese Fallzahlen meist deutlich überschritten. Es werden nicht nur schwerwiegende, sondern auch nicht-schwerwiegende unerwünschte Reaktionen in klinischen Prüfungen erfasst und beurteilt, da auch die Kenntnis, dass im Einzelfall hohes Fieber oder verstärkte Irritationen an der Einstichstelle auftreten können, wichtig ist, um die Verträglichkeit eines Impfstoffs hinreichend gut beschreiben zu können. Bei gänzlich neuartigen Impfstoffen dienen Phase III-Studien oft auch dem Zweck, möglichst angemessene „Surrogatparameter“ zur Wirksamkeitsbestimmung zu definieren. Dies ist immer dann erforderlich, wenn noch kein allgemein anerkannter serologischer Ersatzparameter existiert, der als experimentell zugänglicher Indikator der Schutzwirkung des Impfstoffs (Schutzkorrelat) herangezogen werden könnte. Bei solchen Schutzkorrelaten handelt es sich in aller Regel um Antikörpertiter. Die Erfahrung der letzten Jahre lehrt jedoch, dass im Besonderen für neuartige Impfansätze und -strategien die Identifizierung brauchbarer Schutzkorrelate ein sehr kompliziertes Unterfangen darstellen kann. Phase IV- Studien werden in der Regel nach der Markteinführung geplant und durchgeführt mit dem Ziel, etwaige Risikosignale, die sich gegebenenfalls aus den Phase III- Studien ergeben haben, näher zu untersuchen oder auch die gemeinsame Gabe mit gleichzeitig verabreichten anderen Impfstoffen zu beurteilen. Alle Studienziele müssen a priori in Studienplänen festgelegt sein. Eine Festlegung der Studienziele (z.B. die Erhebung spezifischer Parameter zur Ermittlung der Verträglichkeit oder Wirksamkeit) im Nachgang zu schon erhobenen Daten, eine sogenannte post hoc-Analyse, ist in aller Regel nicht zulässig, um eine nachträgliche tendenziöse Interpretation der erhobenen Daten zu verhindern. Die gesetzlichen Grundlagen zur Durchführung von klinischen Studien sind in den §§40 – 42a des AMG verankert. Zukünftig wird es in der EU eine Harmonisierung zur Genehmigung und Durchführung klinischer Studien geben, die in der europäischen Verordnung EU 536/2104 verankert ist. Eine ausführliche Anleitung zur Durchführung (Studiendesign und Prüfplan) und Auswertung von klinischen Studien im Rahmen der Prüfung von neuen Impfstoffen bietet ebenfalls der EU-Leitfaden „Clinical Evaluation of New Vaccines: CHMP/VWP/164653/05“, der sich gegenwärtig in Revision befindet.
Wirksamkeit und Verträglichkeit eines potentiellen Impfstoffs werden zunächst vorklinisch in Laborversuchen und Tiermodellen getestet. Tierversuche sind für die Entwicklung und Zulassung von Arzneimitteln auf nationaler oder europäischer Ebene vorgeschrieben – vor allem, um Nebenwirkungen zu erkennen. Es ist festgelegt, welche Daten für eine Zulassung vorliegen müssen. Impfstoffe gegen COVID-19 werden zum Beispiel zunächst an Mäusen und Ratten getestet. Untersucht werden über Nebenwirkungen hinaus auch Immunantwort, Dosierung und Impfschema. Durch diese Versuche werden erste Erkenntnisse gesammelt und die Risiken für Probandinnen und Probanden in klinischen Studien minimiert.
Abbildung 2: Schematische Darstellung der Impfstoffentwicklung und -bereitstellung. Quellen: vfa, NaLI | Gestaltung: Emde Grafik
Die klinische Prüfung ist in drei Phasen unterteilt. In Phase I wird ein neuer Impfstoff an unter hundert gesunden Erwachsenen getestet. Hier wird vor allem die Sicherheit und Verträglichkeit überprüft, also, ob der Impfstoff frei von schweren unerwünschten Nebenwirkungen ist. An Studien der Phase II sind in der Regel mehrere hundert freiwillige Testpersonen beteiligt. Hier werden die Immunantwort und die Schutzwirkung untersucht sowie die Dosis optimiert. In Phase III werden mehrere tausend Personen einbezogen. In dieser Phase muss ein signifikanter Wirksamkeitsnachweis des neuen Impfstoffes erbracht werden. Es werden Impfschemata überprüft und mögliche Unterschiede in der Wirkung untersucht, die abhängig von Altersgruppen oder Geschlecht auftreten können. Ein neuer Impfstoff wird in allen drei Phasen durchgehend auf seine Sicherheit geprüft. Erst wenn alle drei klinischen Phasen ohne Komplikationen durchlaufen wurden, kann die Zulassung des Impfstoffs beantragt werden. Alle Impfstoffe oder Medikamente, die in Deutschland verabreicht werden sollen, benötigen eine nationale Zulassung oder eine Zulassung der Europäischen Kommission, die auf den Empfehlungen der Europäischen Arzneimittelagentur (EMA) beruht. Voraussetzung dafür ist ein positives Nutzen-Risiko-Verhältnis: Der Nutzen durch die Impfung muss für die Allgemeinheit größer sein als das Risiko durch mögliche Nebenwirkungen oder langfristige Effekte beim Einzelnen.
„Es geht zunächst um Sicherheit und Verträglichkeit.“
In Deutschland ist das Paul-Ehrlich-Institut (PEI) für die nationale Zulassung und Überwachung von Impfstoffen verantwortlich. An dem Bundesinstitut für Impfstoffe und biomedizinische Arzneimittel werden die Impfstoffe nach der Zulassung fortlaufend auf Sicherheit, Wirksamkeit und Verträglichkeit kontrolliert. Hierbei werden zum einen Nebenwirkungen geprüft, die von den Herstellern sowie Ärztinnen und Ärzten an das PEI gemeldet werden. Patientinnen oder Patienten können auch selbst online Nebenwirkungen melden. Das PEI untersucht in solchen Fällen, ob und inwieweit ein Zusammenhang mit dem verabreichten Impfstoff besteht. Zum anderen werden Langzeiteffekte evaluiert, denn über langfristige Wirkungen können im Rahmen der Zulassungsstudien noch keine verlässlichen Aussagen gemacht werden. Die Meldungen werden vom PEI zusätzlich an die Europäische Arzneimittelagentur (EMA) weitergeleitet, die die Daten aus den Mitgliedsstaaten der EU zusammenträgt und vergleicht.
„Es gibt eigentlich auch noch eine Phase vier.“
Die Grundlagenforschung für Impfstoffe findet in Deutschland an den Universitäten statt, an Behörden wie dem Paul-Ehrlich-Institut (PEI) oder dem Friedrich-Löffler-Institut (FLI) sowie an den Instituten der Helmholtz-Gemeinschaft, der Leibniz-Gemeinschaft, der Fraunhofer-Gesellschaft oder der Max-Planck-Gesellschaft. Diese Forschung wird durch öffentliche Mittel finanziert. Daneben engagieren sich Stiftungen wie die Bill-und-Melinda-Gates-Stiftung oder der Wellcome Trust.
Kritisch diskutiert wird beim Thema Impfstoffe auch immer wieder über eine gerechte Verteilung und faire Preise. 2000 wurde die Globale Allianz für Impfstoffe und Immunisierung (GAVI) gegründet. Sie ist einer der größten Abnehmer von Impfstoffen weltweit und setzt sich dafür ein, dass Entwicklungs- und Schwellenländer leichter Zugang zu Impfungen bekommen. In der Allianz sind Regierungen vieler Länder vertreten, darunter die deutsche Bundesregierung, sowie die WHO, das Kinderhilfswerk der Vereinten Nationen UNICEF, die Weltbank, die Bill-und-Melinda-Gates Stiftung sowie Impfstoffhersteller und Nichtregierungsorganisationen.
„Es muss gewährleistet sein, dass das Preisniveau stimmt.“
Empfehlungen, welche Impfungen für welche Bevölkerungsgruppen sinnvoll sind, spricht auf globaler Ebene die WHO aus. Für die Europäische Union (EU) gibt es den Europäischen Impfaktionsplan (EVAP). In Deutschland werden Impfempfehlungen von der Ständigen Impfkommission (STIKO) veröffentlicht. In diesem Gremium sitzen unabhängige wissenschaftliche Expertinnen und Experten, die vom Bundesministerium für Gesundheit und den Landesgesundheitsbehörden berufen werden. Die STIKO-Empfehlungen bilden die Basis für den Nationalen Impfplan (NIP). Darin formulieren Bund und Länder Ziele für Impfquoten, legen die Umsetzungsstrategien und Verantwortlichkeiten fest. Eine generelle Impfpflicht gibt es in Deutschland nicht. Denn die Impfung berührt die körperliche Unversehrtheit, die nach Artikel 2 des Grundgesetzes besonders geschützt ist.
„Wir haben eine Pflicht aus ethischen Gründen klar ausgeschlossen.“
In Deutschland kann bei hochansteckenden Krankheiten gesetzlich festgelegt werden, dass bestimmte Personengruppen eine Immunität oder Impfung nachweisen müssen – so bei Masern. Laut Masernschutzgesetz von 2020 müssen Kinder vor der Aufnahme in eine Kindertagesstätte oder Schule eine Impfung oder Immunität gegen Masern nachweisen. Dies gilt ebenso für Beschäftigte in Arztpraxen, Krankenhäusern und Tagespflege, für Lehrerinnen und Lehrer, Erzieherinnen und Erzieher sowie für Bewohnerinnen, Bewohner und Mitarbeitende in Flüchtlingsunterkünften. Dieses Vorgehen hatte 2019 auch der Deutsche Ethikrat empfohlen. In der Stellungnahme „Impfen als Pflicht?“ wurde von einer allgemeinen moralischen Pflicht zur Masernimpfung gesprochen, die Einführung einer gesetzlichen Impfpflicht jedoch lediglich für Berufsgruppen in besonderer Verantwortung empfohlen.
„Es kann Gründe geben für eine berufsspezifische Impfflicht.“
Der Erfolg von Schutzimpfungen ist auf das Vertrauen der Bevölkerung in deren Wirksamkeit und Sicherheit angewiesen. Er hängt daher von einer transparenten Kommunikation der Wirkung von Impfstoffen ab. Weltweit ist dies eine enorme Herausforderung. Die WHO hat mangelnde Impfbereitschaft im Jahr 2019 als eine der zehn größten Bedrohungen für die globale Gesundheit bezeichnet. In Deutschland sind generelle Impfgegner eine Minderheit. Ein Großteil der Bevölkerung hält Impfungen grundsätzlich für sehr wichtig. Laut einer repräsentativen Umfrage der Bundeszentrale für gesundheitliche Aufklärung von 2018 können 77 Prozent der Menschen im Alter zwischen 16 und 85 Jahren als Impfbefürworter bezeichnet werden. 17 Prozent haben teilweise Vorbehalte und sechs Prozent lehnen eine Impfung ab. Der Anteil der Impfbefürworter ist damit in den letzten Jahren gestiegen. 2012 lag er noch bei 61 Prozent. Auch in den meisten anderen europäischen Ländern ist die Impfbereitschaft in den letzten Jahren laut Umfragen im Auftrag der Europäischen Kommission gestiegen.
Abbildung 5: Allgemeines Impfvertrauen der Bevölkerung in den EU-Staaten und in Großbritannien laut Umfragen von 2018 und 2020. Quelle: Vaccine Confidence Project, European Commission | Gestaltung: Emde Grafik
Ein besonders hohes Vertrauen besteht hierzulande in etablierte Impfungen gegen Kinderkrankheiten. Der Großteil der Eltern hält diese Schutzimpfungen für Kinder für wichtig, entsprechend hoch sind die Impfquoten. Bei Eintritt in die Schule haben mehr als 90 Prozent der Kinder die von der STIKO empfohlenen Impfungen erhalten. Impfungen gegen Kinderkrankheiten sind seit Jahrzehnten etabliert, die Impfstoffe schon lange im Einsatz, das Wissen über den Nutzen der Impfungen ist weit verbreitet. Den Impfstoffen wird vertraut, ihre Sicherheit ist belegt. Bei Impfungen gegen die saisonale Grippe ist das von WHO und Europäischer Kommission vorgegebene Ziel einer Impfquote von 75 Prozent in der Altersgruppe ab 60 Jahren auch in Deutschland bislang nicht erreicht. In der Saison 2018/2019 waren laut STIKO nur rund 35 Prozent dieser Gruppe geimpft. Während der Coronavirus-Pandemie ist die Bereitschaft, sich gegen Grippe impfen zu lassen, gestiegen. Die Menschen möchten eine Erkrankung angesichts des belasteten Gesundheitssystems vermeiden. |
Wie lange braucht ein impfstoff bis er zugelassen wird
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